A prova last da fosfoetanolamina

Testes clinicos em seres humanos devem atestar se o composto pode ser util no tratamento de algum tipo de cancer

Marcos Pivetta
Edicao 243
mai. 2016
MedicinaQuimicaSaude PublicaFarmacologia
Pilula da discordia: governo federal aprovou a fosfoetanolamina antes de o composto ter sido testado de forma adequadaPilula da discordia: governo federal aprovou a fosfoetanolamina antes de o composto ter sido testado de forma adequada
LEO RAMOS
Nas proximas semanas os supostos efeitos beneficos da fosfoetanolamina sintetica, que vem sendo usada ha mais de duas decadas sem aval cientifico como uma tentativa de tratar o most cancers, comecam a ser definitivamente postos a prova em dois estudos clinicos independentes. Produzido desde a decada de 1990 de forma artesanal por Gilberto Chierice, professor titular (hoje aposentado) do Instituto de Quimica de Sao Carlos da Universidade de Sao Paulo (IQSC-USP), o polemico composto sera, pela primeira vez, testado de forma controlada, de acordo com os protocolos de pesquisa, em seres humanos nos estados de Sao Paulo, Ceara e Rio de Janeiro. Sua eventual acao sobre diferentes formas de tumores sera acompanhada em detalhes por meses, talvez anos se os resultados forem promissores, por medicos e pesquisadores envolvidos nos experimentos. “Ao ultimate dos testes, deveremos sair do campo subjetivo, em que algumas pessoas relatam melhora com o emprego da fosfoetanolamina, e ter informacoes objetivas sobre se o composto e benefico ou nao para algum tipo de most cancers”, afirma Roger Chammas, professor de oncologia basica da Faculdade de Medicina da USP (FM-USP) e coordenador do Centro de Investigacao Translacional em Oncologia do Instituto do Cancer do Estado de Sao Paulo (Icesp).

O primeiro estudo devera ser o do Icesp. A candidata a droga anticancer sera ministrada, durante dois meses, a um grupo de 10 pacientes com a doenca para confirmar sua aparente nao toxicidade. “Precisamos validar esse ponto antes de prosseguir com os trabalhos”, diz Paulo Hoff, diretor-geral do Icesp e coordenador do estudo. Se nao houver problemas de seguranca, as pilulas de fosfoetanolamina passarao a ser dadas a um conjunto de 210 pacientes, divididos em grupos de 21 doentes, que tem os 10 tipos mais comuns de cancer: cabeca e pescoco, mama, prostata, colo do utero, colon e reto, estomago, figado, pulmao, pancreas e melanoma. Caso o composto apresente algum beneficio, o experimento podera ser expandido e incluir ate mil pacientes e se prolongar por dois anos.

O protocolo cientifico desse estudo, financiado ao custo de R$ 2 milhoes pelo governo paulista, ja foi aprovado pela Comissao Nacional de Etica em Pesquisa do Conselho Nacional de Saude (Conep-CNS) e pela Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa), orgao federal que regula o registro de medicamentos e alimentos. A fosfoetanolamina a ser empregada no estudo foi sintetizada pela empresa PDT Pharma, de Cravinhos, no interior paulista, e esta sendo encapsulada pela Fundacao para o Remedio Preferred (Furp), laboratorio farmaceutico oficial do estado de Sao Paulo. “Assim que recebermos as capsulas, podemos comecar o estudo”, diz Hoff. Seis meses depois de iniciados os testes, sera possivel ter uma ideia preliminar se o composto apresenta beneficios para algum tipo de tumor, segundo o diretor-geral do Icesp.

A segunda iniciativa envolve o Nucleo de Pesquisa e Desenvolvimento de Medicamentos da Universidade Federal do Ceara (NPDM-UFC) e o Instituto Nacional de Most cancers (Inca), do Rio de Janeiro. Em agosto, o NPDM pretende iniciar a chamada fase one da pesquisa clinica (testes em seres humanos) com a fosfoetanolamina, na qual quatro diferentes dosagens do composto serao dadas por by using oral a um grupo de sixty a one hundred twenty voluntarios sadios, sem cancer, para checar a sua toxicidade. “Ate essa information, devemos ter em maos todos os relatorios dos estudos pre-clinicos de nosso grupo de trabalho e obtido as autorizacoes necessarias para iniciar os testes”, diz o medico Manoel Odorico de Moraes, professor da UFC e coordenador do nucleo.

016-023_CAPA Fosfo_243_NOVOSe aprovado nesse ensaio inicial, o composto avanca para os estudos clinicos de fase 2 no Inca. Nessa etapa, ele sera testado em ate two hundred pacientes, divididos em quatro grupos de fifty pessoas, cada um com um tipo de cancer que nao responde bem ao tratamento-padrao: melanoma, colo do utero, adenocarcinoma de pulmao sem mutacao no gene EGFR e de mama triplo negativo (sem tres tipos de biomarcadores). “Primeiro vamos testar a fosfoetanolamina em um grupo de twenty pacientes com cada tipo de tumor”, afirma a medica Marisa Maria Dreyer Breitenbach, coordenadora de pesquisa do Inca. Se os resultados forem positivos em pelo menos ten% dos pacientes, o composto sera dado ao restante dos doentes do grupo. Por fim, caso go on apresentando acao promissora em uma parcela significativa dos pacientes, a molecula podera vir a ser testada em uma populacao maior com most cancers. “Temos de fazer todos os testes. Nao da para simplesmente extrapolar para os seres humanos os resultados positivos obtidos em estudos feitos em animais ou em celulas cultivadas em laboratorio”, diz Marisa. Os testes no NPDM-UFC e no Inca fazem parte do conjunto de estudos pre-clinicos e clinicos que estao sendo conduzidos por um grupo de trabalho criado em outubro do ano passado pelos ministerios da Saude e da Ciencia, Tecnologia e Inovacao para estudar a fosfoetanolamina. Ate R$ 10 milhoes estao previstos para serem alocados para as iniciativas do grupo de trabalho, que podem se estender por tres anos. Essa verba, no entanto, nao deve ser suficiente para cobrir todas as despesas se a fosfoetanolamina chegar aos estagios finais dos testes. Segundo Chierice, que se aposentou da USP em dezembro de 2013, a fosfoetanolamina produzida em seu laboratorio teria sido testada em pacientes com cancer na segunda metade dos anos 1990 no Medical center Amaral Carvalho, de Jau (SP), com o qual seu grupo celebrou um convenio de pesquisa. Por meio de sua assessoria de imprensa, o clinic, no entanto, nega que tenha administrado o composto em seres humanos naquela epoca.

Definida pela formula quimica C2H8NO4P, a molecula da fosfoetanolamina e produzida naturalmente nos mamiferos, inclusive no homem. E fabricada no reticulo endoplasmatico, nas celulas eucariontes, que contem um nucleo e organelas protegidas por membranas. Esta presente em todos os tecidos e orgaos e no leite materno. O composto e definido com um precursor da fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, moleculas envolvidas na sintese de fosfolipideos, uma classe de gorduras que sao o principal constituinte das membranas celulares. A ligacao da fosfoetanolamina com o most cancers remonta a 1936, quando foi isolada pela primeira vez de tumores bovinos. Posteriormente, foi sintetizada em laboratorio e hoje e vendida como ingrediente quimico e aparece na formulation de alguns suplementos de calcio comercializados no exterior.

Lances heterodoxos
Os testes em pacientes seriam uma etapa natural da pesquisa clinica se a fosfoetanolamina tivesse percorrido a trajetoria authorized classica prevista no processo de registro de um novo remedio junto as autoridades sanitarias. Mas sua historia e peculiar, com lances heterodoxos, e o composto se encontra em uma situacao juridicamente inusitada desde 14 de abril. Nessa facts, uma lei federal, encaminhada pelo Senado e sancionada sem nenhum veto pela Presidencia da Republica, autorizou seu uso por pacientes com cancer amparados por um laudo medico com o diagnostico da doenca. A medida, de apelo preferred, foi tomada a despeito de nao ter sido publicado um unico trabalho cientifico sobre a seguranca e os alegados efeitos positivos da fosfoetanolamina em seres humanos, passando por cima das prerrogativas da Anvisa, orgao encarregado de typical o setor de medicamentos. A lei nao especifica onde sera fabricada a fosfoetanolamina. A PDT Pharma esta responsavel por fornecer as pilulas apenas para os testes no Icesp. A USP fechou no fim de marco o antigo laboratorio de Chierice no IQSC e o Supremo Tribunal Federal (STF) lhe concedeu, no inicio de abril, o direito de nao mais fornecer o composto a doentes assim que o estoque das pilulas acabasse. A Anvisa, as sociedades medicas, a Academia Brasileira de Ciencias (ABC) e outras entidades cientificas posicionaram-se contra a lei. Afinal, a fosfoetanolamina nao e registrada como remedio em nenhum lugar do mundo.

Moleculas candidatas a serem reconhecidas como medicamento precisam passar pela pesquisa pre-clinica antes de serem testadas em pessoas sadias ou pacientes. Nessa etapa, a toxicidade e os possiveis efeitos terapeuticos do composto sao observados in vitro, em celulas de animais ou humanas cultivadas em laboratorio, e in vivo, em modelos animais, geralmente camundongos, com uma versao da doenca humana a que o pretenso farmaco se destina. Sem apresentar resultados satisfatorios, cerca de 90% das moleculas pesquisadas nao passam dessa fase. As que se mostram seguras e com potencial de combater alguma patologia podem se tornar alvo de estudos clinicos, ou seja, serem testadas em seres humanos. “Muitos compostos que exibem bons resultados em experimentos in vitro nao apresentam o mesmo efeito em testes com pessoas”, afirma Marisa, do Inca. Se realmente se mostrar eficiente para tratar uma patologia, com mais beneficios do que maleficios, o aspirante ao standing lawful de farmaco e aprovado e registrado pela Anvisa como um remedio para um determinado problema de saude. Todo esse processo dificilmente demora menos de 10 anos, pois e preciso ter certeza de que o medicamento produz o efeito desejado sem ser toxico (ver infografico).

Celulas se dividindo: velocidade do processo aumenta o risco de cancerCelulas se dividindo: velocidade do processo aumenta o risco de cancer
Thomas Ried/NCI Centre for Cancer Investigate
Ha cerca de uma dezena de estudos publicados em revistas internacionais sobre o emprego da fosfoetanolamina somente em linhagens de celulas de animais e humanas cultivadas em laboratorio (in vitro) e tambem trabalhos em modelos animais com cancer (in vivo). Em linhas gerais, esses trabalhos sugerem que a fosfoetanolamina nao e toxica a celulas sadias, sem cancer, e pode ter acao contra alguns tipos de tumores: melanoma, mama, leucemia, figado, pulmao, rim, osseo e glioblastoma (cerebro). Durvanei Augusto Maria, do Laboratorio de Bioquimica e Biofisica do Instituto Butantan, e o autor da maioria desses trabalhos, em parceria com o proprio Chierice e seus colegas.

Nos ultimos ten anos, Durvanei Maria tem se dedicado de forma sistematica a estudar a fosfoetanolamina em experimentos pre-clinicos. “Trabalho com a fosfoetanolamina pura, cristalizada, que e soluvel em agua e me foi fornecida pelo professor Chierice”, conta o pesquisador, que atualmente orienta dois mestrandos e um doutorando, com bolsa da FAPESP, para estudar o composto. “Eu a administro nos animais por by using endovenosa ou intraperitoneal, nao por by way of oral, como ocorre nos pacientes que tomam a pilula.” Esse detalhe e critical. As taxas de disseminacao, absorcao, deposicao e eliminacao de uma droga podem variar muito em funcao da maneira como ela e ingerida. Entre os estudos recentes de Durvanei Maria com a fosfoetanolamina destacam-se um artigo no British Journal of Most cancers, em novembro de 2013, e outro que saiu em eighteen de abril de 2016 na versao eletronica do International Journal of Nanomedicine.

Segundo o pesquisador do Butantan, o suposto mecanismo de acao da fosfoetanolamina contra o cancer e diferente da forma como atuam os quimioterapicos e a radioterapia. “Acreditamos que ela promove a analgesia e altera a composicao de lipideos [gorduras] em torno das celulas com cancer”, diz Durvanei Maria. Assim, o composto modificaria o funcionamento das mitocondrias e estimularia a apoptose (morte programada) das celulas com most cancers e preservaria as sadias. De acordo com Chierice, a fosfoetanolamina atua como uma especie de marcador das celulas com most cancers, que trabalham de forma anaerobica, sem oxigenio, enquanto as sadias requerem oxigenio para se manter. Assim – sempre segundo o quimico de Sao Carlos –, o composto ajudaria o sistema imunologico do paciente a combater a doenca. “Os medicos falam que ha cerca de a hundred and fifty tipos de most cancers, mas so existem esses dois tipos de celulas, as anaerobicas e aerobicas”, afirma Chierice.

Para Roger Chammas, o hipotetico mecanismo de acao da fosfoetanolamina proposto por Chierice e seu grupo e interessante e plausivel, mas precisa ser demonstrado por mais estudos e denota desconhecimento da complexidade dos sistemas biologicos. “Eles acreditam que o composto seria modificado pelo organismo e geraria fosfolipideos que entao produziriam efeitos contra os tumores”, diz Chammas. “Essa hipotese nao foi testada. Precisamos de mais estudos.”

O quimico Gilberto Chierice: pilulas eram fabricadas em seu antigo laboratorio na USP de Sao CarlosO quimico Gilberto Chierice: pilulas eram fabricadas em seu antigo laboratorio na USP de Sao Carlos
LEO RAMOS
O conteudo das capsulas
Como etapa inicial de suas atividades, o grupo de trabalho criado pelos ministerios da Saude e da Ciencia, Tecnologia e Inovacao analisou o conteudo das capsulas produzidas em Sao Carlos, sintetizou a fosfoetanolamina de acordo com o metodo de Chierice e fez alguns estudos pre-clinicos. Com excecao da constatada ausencia de toxicidade e da nao promocao de mutacoes no DNA, a fosfoetanolamina nao apresentou resultados animadores para seus defensores. O grupo de Luiz Carlos Dias, coordenador do Laboratorio de Quimica Organica Sintetica da Universidade Estadual de Campinas (LQOS-Unicamp), analisou o peso e o conteudo de 16 pilulas. Nenhuma delas tinha o peso alegado, de 500 miligramas (mg) – variou de 233 mg a 368 mg. “O processo de fabricacao das pilulas nao tinha nenhum controle, e amador”, afirma o farmaceutico Eliezer J. Barreiro, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e coordenador do Instituto Nacional de Ciencia e Tecnologia de Farmacos e Medicamentos (INCT-Inofar), que assinou o relatorio sobre as capsulas do composto com Dias.

Dentro das pilulas havia, em media, 32,2% de fosfoetanolamina e mais quatro componentes: 34,nine% de fosfatos de calcio, magnesio, ferro, manganes, aluminio, zinco e bario; three,6% de pirofosfatos de calcio, magnesio, ferro, manganes, aluminio, zinco e bario; 18,2% de monoetanolamina protonada; e 3,9% de fosfobisetanolamina. “Esperavamos um composto so e encontramos cinco”, diz Dias. Ainda como parte dos estudos pre-clinicos feitos pelo grupo de trabalho, o Centro de Inovacao de Ensaios Pre-Clinicos (CIEnP), instituto privado sem fins lucrativos localizado em Florianopolis, constatou que a monoetanolamina, e nao a fosfoetanolamina, apresentou atividade toxica in vitro contra celulas tumorais de pele e do pancreas. Mas a monoetanolamina se mostrou util contra celulas de cancer apenas em uma concentracao elevada, cerca de three mil vezes maior do que a usada em quimioterapicos. “A fosfoetanolamina pura e inativa”, afirma Joao Batista Calixto, professor titular aposentado de Farmacologia da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) e coordenador do CIEnP. No Ceara, o nucleo coordenado por Manoel Odorico de Moraes, da UFC, tambem nao registrou toxicidade da fosfoetanolamina contra cinco diferentes linhagens de celulas humanas e de camundongos cultivadas in vitro, tres com tumores e duas sem most cancers.

Chierice e Durvanei Maria contestam a maioria dos resultados pre-clinicos apresentados pelo grupo de trabalho montado pelo governo federal. “Nunca disse que as pilulas tinham so fosfoetanolamina”, diz Chierice. “O composto e acido e precisa ser neutralizado com bases para ser dado as pessoas.” Embora admita que o peso das capsulas produzidas em seu antigo laboratorio em Sao Carlos poderia apresentar alguma variacao, ele estranhou a presenca de bario nos testes feitos pela Unicamp. “Eles nao devem ter feito os testes com a fosfoetanolamina das capsulas. Devem ter sintetizado o composto por um metodo diferente do meu”, diz Chierice. Dias reitera que os testes foram feitos com o conteudo das capsulas fabricadas em Sao Carlos. Durvanei Maria tambem argumenta que os estudos feitos pelo grupo de trabalho usaram concentracoes muito baixas da fosfoetanolamina. Por isso nao deram resultados semelhantes as suas pesquisas feitas no Butantan.

Especialista na sintese de polimeros derivados da mamona que podem ser usados em aplicacoes medicas (ver Pesquisa FAPESP nº ninety one), Chierice nunca havia trabalhado com a fosfoetanolamina ate o fim dos anos 1980. Nessa epoca, durante um experimento com um eletrodo seletivo para calcio, deparou-se com o composto. Consultou a literatura cientifica e sua primeira impressao foi de que a fosfoetanolamina podia ser cancerigena. Em seguida, passou a pensar exatamente o contrario. “Achei que o organismo produzia a fostoetanolamina para se defender do tumor”, conta Chierice. Durante meses, tentou produzir em seu laboratorio o composto. Obteve sucesso em sintetizar a fosfoetanolamina ao combinar duas substancias, a monoamina e o acido fosforico, por meio de um metodo cuja patente pediria em 2008. Period uma forma barata e com alto rendimento de fabricacao do composto, de acordo com Chierice.

Procura pela fosfoetanolamina em em frente ao IQSC: Justica chegou a obrigar a USP a entregar o composto a alguns pacientes, mas hoje a distribuicao das pilulas esta proibidaProcura pela fosfoetanolamina em em frente ao IQSC: Justica chegou a obrigar a USP a entregar o composto a alguns pacientes, mas hoje a distribuicao das pilulas esta proibida
Cecilia bastos / usp imagens 
Convenio com medical center
Em 1995, o quimico de Sao Carlos fechou um convenio com o Clinic Amaral Carvalho para testar, durante cinco anos, tres iniciativas de seu laboratorio: proteses de mamona, um bactericida/fungicida, tambem extraido dessa planta, e a fosfoetanolamina em pacientes com cancer. Teria sido mais ou menos nessa epoca que o composto comecou a chegar as maos dos pacientes com most cancers. “Inicialmente, forneci a fosfoetanolamina para o medical center fazer os testes”, afirma Chierice, que tem uma copia do convenio. “Tudo foi aprovado pela comissao de etica do clinic e pelo Ministerio da Saude. A Anvisa ainda nao existia.” Com o tempo, segundo o quimico, os medicos do hospital teriam visto que os resultados dos testes eram bons e passado a pedir para os proprios doentes retirarem as capsulas do composto no laboratorio de Chierice na USP. Se foram realmente feitos, os testes em pacientes no Amaral Carvalho nunca tiveram seus resultados divulgados e o healthcare facility hoje nega ter dado a fosfoetanolamina aos doentes.

Com o fim do convenio entre o grupo de Chierice e o medical center no ano 2000, doentes da regiao de Sao Carlos e de outras partes do estado e do pais comecaram a se dirigir ao laboratorio do IQSC em busca das pilulas da USP que, segundo relatos de pacientes que teriam usado o composto, seriam capazes de curar o cancer. Chierice nao se negava a ajudar os doentes e seu laboratorio virou alvo de uma romaria silenciosa de pacientes e familiares, por vezes desesperados. O quimico calcula ter fabricado por ano cerca de forty mil capsulas, suficientes para atender a demanda de aproximadamente 800 pessoas. “Nunca fiz nada escondido. Todos sabiam da fosfoetanolamina. Muitos colegas da USP pegaram as pilulas”, afirma o quimico.

A situacao se manteve longe dos olhos do grande publico durante anos. Em dezembro de 2013, Chierice fez 70 anos e se aposentou compulsoriamente da universidade. Em junho de 2014, uma portaria do IQSC reforcou a proibicao federal a respeito da producao e distribuicao, por pesquisadores da universidade, de substancias nao aprovadas como medicamento pela Anvisa e Ministerio da Saude. O ato administrativo nao mencionava a fosfoetanolamina, mas esse era seu alvo. “Enquanto fui professor da USP, ninguem teve coragem de proibir a producao”, afirma Chierice. No inicio deste ano, a USP denunciou o quimico por curandeirismo e crime contra a saude publica.

Pacientes que estavam recebendo a fosfoetanolamina de modo casual (e irregular diante da legislacao da Anvisa) conseguiram liminares na Justica e obtiveram o direito legal de continuar a ganhar da USP as pilulas do composto. A USP argumentou que nao period laboratorio farmaceutico e que nao havia pesquisas que autorizassem seu uso em seres humanos. No last do ano passado, as discussoes chegaram a Camara dos Deputados e ao Senado, onde Chierice e outros pesquisadores de seu grupo foram defender o uso do composto.

Os ensaios clinicos que em breve comecarao no pais nao devem por fim a polemica. Chierice nao os reconhece totalmente e nao da sinais de que pretende mudar seu ponto de vista. “Estou fazendo testes no exterior com a fosfoetanolamina para confrontar com os resultados obtidos aqui”, afirma ele, sem nomear os laboratorios. “Tenho certeza de que descobri a cura do most cancers.” Frases nesse tom criam expectativas que a maioria dos pesquisadores julga irreais. Os oncologistas nao acreditam que exista uma unica droga capaz de combater todos os cerca de 200 tipos de tumores. “Nao desenhamos nossos testes com a esperanca de que a fosfoetanolamina o que e fosfoetanolamina possa ser milagrosa, o que nao seria justo com o composto”, diz Paulo Hoff, do Icesp. “Vamos analisar seus eventuais efeitos, de forma independente, em cada um dos ten grupos de pacientes com tumores distintos.”

Projetos
1. Avaliacao dos efeitos antitumorais da formulacao lipossomal Dodac/ fosfoetanolamina sintetica em modelo de hepatocarcinoma (nº 2015/02950-one); Modalidade Bolsas no Brasil – Doutorado Direto; Pesquisador responsavel Durvanei Augusto Maria (Instituto Butantan); Beneficiario Arthur Cassio de Lima Luna; Investimento R$ ninety three.974,forty.
2. Avaliacao dos efeitos antiproliferativos e de apoptose da formulacao lipossomal Dodac associados a fosfoetanolamina sintetica em celulas de carcinoma espinocelular de cavidade oral (nº 2015/00547-five); Modalidade Bolsas no Brasil – Mestrado; Pesquisador responsavel Durvanei Augusto Maria (Instituto Butantan); Beneficiario Larissa como conseguir a fosfoetanolamina no brasil Kim Higashi de Carvalho; Investimento R$ 49.143,90.
three. Avaliacao antitumoral da formulacao lipossomal Dodac com o composto fosfoetanolamina sintetica em celulas tumorais de mama humana (nº 2014/02344-1); Modalidade Bolsas no Brasil – Mestrado; Pesquisador responsavel Durvanei Augusto Maria (Instituto Butantan); Beneficiario Manuela Garcia Laveli da Silva; Investimento R$ 47.624,ninety.

Artigos cientificos
LUNA, A. C. L. et al. Possible antitumor exercise of novel Dodac/PHO-S liposomes. Worldwide Journal of Nanomedicine. eighteen abr. 2016.
FERREIRA, A. K. et al. Artificial phosphoethanolamine has in vitro and in vivo anti-leukemia outcomes. British Journal of Most cancers. v. 109. n. 11, p. 2819-28. 2013.